第四季紧接上季结尾，4400名回归者中，能力觉醒者日益增多，而“先知”伊莎贝尔的预言逐渐清晰——她声称自己将毁灭世界。政府秘密机构“诺瓦”对能力者展开更严酷的管控，迫使主角肖娜、理查德等人转入地下反抗。本季核心冲突围绕“阻止预言”与“拯救同类”展开：肖娜尝试利用时间操控能力回溯关键节点，却发现每次改变都会引发更严重的连锁反应；理查德则在保护女儿与对抗军方之间陷入两难。同时，新出现的“收割者”组织专门猎杀能力者，其背后竟与4400事件的源头——未来人类实验有关。随着真相层层剥开，主角们得知4400人其实是未来人类为修正历史而投放的“基因种子”，而伊莎贝尔的预言实为未来文明对自我毁灭的警告。最终决战中，肖娜选择牺牲部分能力，将预言转化为和平契机，但结尾暗示另一批4400人已被传送到未知时空，留下更大悬念。